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乙肝研究新視角：血清學指標與免疫功能評價的深度解析

發(fā)布時間：

2025-02-24

來源：

吉妮歐

作者：

小吉

閱讀數(shù)：

3654

乙肝研究正從單一病毒學評估轉(zhuǎn)向血清免疫組學整合分析。最新進展聚焦HBsAg定量、抗-HBc IgG親和力等血清標志物與Treg/Th17平衡、PD-1表達等免疫參數(shù)的動態(tài)關(guān)聯(lián)，通過機器學習構(gòu)建多維預測模型。這種交叉解析不僅闡明乙肝慢性化進程中免疫耗竭的分子軌跡，更為精準區(qū)分免疫耐受期/活動期提供新標準，推動基于免疫重建的個體化治療策略發(fā)展，標志著乙肝臨床管理向"病毒-免疫"雙維度精準干預模式的重要跨越。

乙肝病毒（HBV）

全球2.96億人長期攜帶乙肝病毒，每年約82萬人死于相關(guān)肝病（WHO, 2023）。盡管疫苗普及，為何徹底治愈仍遙不可及？

乙肝病毒（HBV）感染是全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)之一，尤其是慢性乙肝（CHB）可能導致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。盡管已有抗病毒藥物和疫苗，但徹底治愈乙肝仍面臨諸多挑戰(zhàn)。本文將從血清學指標和免疫功能評價兩個關(guān)鍵維度，深入探討乙肝研究的最新進展和未來方向。

“為何抗病毒藥物能抑制HBV復制，卻難以清除病毒？最新研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的‘叛變’可能是關(guān)鍵。”

HBV研究的核心關(guān)注點

乙肝研究涉及多個維度，以下是需要重點關(guān)注的領(lǐng)域：

急性感染 vs 慢性感染（CHB）
急性感染通常可自愈，但慢性感染可能導致長期肝損傷。研究兩者在病毒復制、免疫應(yīng)答和病理機制上的差異，對開發(fā)治療策略至關(guān)重要。
臨床研究 vs 模型研究
臨床研究直接反映患者情況，而模型研究（如AAV-HBV模型）則有助于機制探索和新藥篩選。兩者結(jié)合可加速乙肝治療的突破。
藥效學評價 vs 病毒機制研究
藥效學評價關(guān)注藥物對病毒的抑制作用，而病毒機制研究則聚焦病毒復制、免疫逃逸等基礎(chǔ)問題。兩者相輔相成，推動治療策略的優(yōu)化。
肝內(nèi)指標 vs 血清學指標
肝內(nèi)指標直接反映病毒活動，但獲取難度大；血清學指標則易于檢測，是評估病毒活性和免疫應(yīng)答的重要替代指標。
感染肝細胞 vs 免疫細胞
乙肝病毒不僅感染肝細胞，還影響免疫細胞功能。研究兩者相互作用有助于揭示免疫逃逸機制。
Source：Combined GIHep & Singapore Hepatology Conference 2024

HBsAg持續(xù)陽性=治愈無望？
重新定義血清學指標的臨床意義

免疫療法能‘喚醒’沉睡的T細胞嗎？一項臨床試驗的意外失敗揭示了什么？

血清學指標是評估乙肝病毒感染狀態(tài)和疾病進展的重要工具。以下是其核心意義：

為什么關(guān)注血清學指標？
血清學指標可作為病毒肝內(nèi)活性和免疫應(yīng)答的替代指標。例如：
HBsAg：反映病毒復制和感染狀態(tài)。

HBV DNA：直接衡量病毒載量。

HBeAg：與病毒復制活躍度相關(guān)。

抗-HBc：提示既往或現(xiàn)癥感染。
Yuen, M. F. et al. Hepatitis B virus infection. Nat. Rev. Dis. Prim. 4, 18035 (2018)

急性感染的血清學指標變化
急性感染期間，HBsAg和HBV DNA水平迅速升高，隨后抗-HBc和抗-HBs抗體出現(xiàn)，標志著病毒清除。

Kramvis, A., Chang, KM., Dandri, M. et al. A roadmap for serum biomarkers for hepatitis B virus: current status and future outlook. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 727–745 (2022).

CHB患者的血清學指標變化
慢性感染患者HBsAg持續(xù)陽性，HBV DNA水平波動，抗-HBs通常缺失。HBeAg的消失和抗-HBe的出現(xiàn)可能提示疾病緩解。

慢性乙肝的免疫功能評價

患者A的HBV DNA已轉(zhuǎn)陰，但肝纖維化仍在惡化。這提示：病毒清除≠免疫修復。

2023年《Cell》一項研究挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認知：HBV竟能‘綁架’肝細胞線粒體逃避免疫追殺——這對治療意味著什么？

慢性乙肝患者的免疫功能通常受損，表現(xiàn)為病毒特異性免疫應(yīng)答減弱。以下是免疫功能評價的關(guān)鍵點：

免疫功能損傷的表現(xiàn)

T細胞耗竭：病毒特異性CD8+ T細胞功能減弱。

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）增多：抑制抗病毒免疫應(yīng)答。

樹突狀細胞功能受損：影響抗原呈遞和免疫激活。

拓展思考：和抗原原罪（Original Antigenic Sin，OAS）現(xiàn)象的關(guān)聯(lián)？

抗病毒治療對免疫功能的影響
有效的抗病毒治療可部分恢復免疫功能，如降低T細胞耗竭和恢復病毒特異性T細胞功能。
免疫功能評價方法

血清學指標：如細胞因子水平（IL-10、IFN-γ）。

外周血免疫細胞分析：評估T細胞、B細胞和NK細胞功能。

肝組織免疫細胞浸潤分析：直接反映肝內(nèi)免疫狀態(tài)。

免疫療法開發(fā)策略

針對慢性乙肝的免疫療法旨在恢復病毒特異性免疫應(yīng)答，主要策略包括：

治療性疫苗：激活病毒特異性T細胞。
免疫檢查點抑制劑：解除T細胞耗竭。
細胞療法：如CAR-T細胞或TCR-T細胞療法。

慢性乙肝免疫功能評價的挑戰(zhàn)

免疫功能損傷機制尚不明確
慢性乙肝導致免疫功能障礙的具體機制仍需深入研究。
清除病毒與炎癥損傷的平衡
過度免疫激活可能導致肝損傷，如何在清除病毒的同時避免炎癥損傷是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
免疫功能評價的復雜性
血清學、外周血和肝組織免疫細胞的多維度評價需要更高效、精準的方法。

如何提升HBV藥效學研究？

綜合性理解HBV研究
整合基礎(chǔ)研究與臨床數(shù)據(jù)，全面把握病毒復制、免疫逃逸和藥物作用機制。
優(yōu)化模型構(gòu)建與臨床相關(guān)性
開發(fā)更貼近臨床的動物模型（如AAV-HBV模型），提高研究結(jié)果的轉(zhuǎn)化價值。
深入了解臨床治療策略
關(guān)注現(xiàn)有治療策略的局限性，探索新藥開發(fā)方向。
方法學優(yōu)化與案例梳理
系統(tǒng)梳理現(xiàn)有藥效評價方法，優(yōu)化實驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析流程。

“最新動物模型顯示，停藥后病毒反彈率高達70%——功能性治愈真的是終點，還是偽命題？”

結(jié) 語

Conclusion

乙肝研究正從單一的抗病毒治療轉(zhuǎn)向綜合性的免疫調(diào)控策略。通過深入理解血清學指標和免疫功能評價，我們有望開發(fā)出更有效的治療方法，最終實現(xiàn)乙肝的功能性治愈甚至完全治愈。未來，多學科協(xié)作和技術(shù)創(chuàng)新將是攻克乙肝的關(guān)鍵。

互動話題：

對于免疫療法vs聯(lián)合用藥

您認為哪條路徑能率先實現(xiàn)乙肝治愈？
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